Nová průlomová studie: Chemoterapie reaktivuje spící rakovinné buňky – spouští metastázy

Nová průlomová studie ukazuje, že standardní léčba rakoviny se může obrátit proti nim – s ničivými následky.

Chemoterapie má rakovinu zabít, ne ji vrátit zpět. Průlomová studie rakovinných buněk od Hea a kol. však ukázala, že běžné léky proti rakovině, jako je doxorubicin a cisplatina, probouzejí spící nádorové buňky a spouští smrtelné metastatické relapsy, zejména v plicích.

Tyto „spící“ rakovinné buňky, nazývané diseminované nádorové buňky (DTC), mohou zůstat skryté po celé roky, než se znovu aktivují. Tato studie je první, která přímo prokazuje, že samotná chemoterapie je může probudit.

METODY

Vědci použili myši s rakovinou prsu k modelování toho, jak chemoterapie ovlivňuje dormantní rakovinné buňky. Vyvinuli nástroj pro genetické sledování s názvem DormTracer , který označuje buňky, které vstupují do dormance, a indikuje, zda se později začnou znovu dělit.

Důležité kroky:

• Myši dostávaly chemoterapii (doxorubicin nebo cisplatinu) a poté byly v průběhu času sledovány dormantní nádorové buňky.
• Pokročilé zobrazovací techniky a genetické markery rozlišovaly mezi buňkami, které zůstaly neaktivní, a těmi, které se „probudily“.
• Některé myši dostávaly senolytické léky (k eliminaci poškozených stromálních buněk) nebo inhibitory NET (k blokování pastí imunitního systému).
• Také zkoumali nádorovou tkáň a krev pacientek s rakovinou prsu před a po chemoterapii – na zánět, imunitní aktivitu a signály relapsu.

KLÍČOVÁ ZJIŠTĚNÍ

1. Chemoterapie reaktivuje spící rakovinné buňky

• Pomocí DormTraceru byl tým schopen prokázat, že u myší léčených chemoterapií došlo k nárůstu dříve dormantních rakovinných buněk, které se znovu vstupovaly do buněčného cyklu.
• Tyto znovu probuzené buňky vytvořily agresivní plicní metastázy týdny po chemoterapii – a to i v případech, kdy primární nádor zmizel.
• Tento účinek byl specifický pro dormantní buňky; chemoterapie potlačovala aktivní nádory, ale neúmyslně aktivovala dormantní buňky.

2. Neutrofilní extracelulární pasti (NET) jsou spouštěčem

• Chemoterapie nejen ovlivnila rakovinné buňky, ale také způsobila, že fibroblasty v plicích vstoupily do stavu zvaného senescence (biologické stárnutí).
• Tyto senescentní buňky uvolňovaly prozánětlivé signály, které aktivovaly neutrofily , typ bílých krvinek.
• Neutrofily tvoří NET – lepkavé sítě DNA a enzymů, jako je MMP9 a neutrofilní elastáza – které remodelují plicní mikroprostředí a přímo spouštějí probuzení dormantních DTC.

3. Proteiny SASP (C3, MIF, CXCL1) řídí tuto řetězovou reakci

• Stárnoucí fibroblasty uvolňují toxický koktejl známý jako SASP ( sekreční fenotyp asociovaný se senescencí ).
• Tři klíčové faktory – komplement C3, inhibiční faktor migrace makrofágů (MIF) a CXCL1 – byly identifikovány jako hlavní faktory přispívající k tvorbě NET.
• U myší bez C3 byla aktivita NET významně nižší a míra metastáz byla po chemoterapii nižší.

4. Blokování neuroendokrinních buněk (NET) nebo eliminace stárnoucích buněk zabraňuje relapsu

• Podávání DNázy I (která narušuje tvorbu neuroendokrinních buněk) nebo GSK484 (inhibitor PAD4, který blokuje tvorbu neuroendokrinních buněk) u myší zcela zabránilo metastázám vyvolaným chemoterapií .
• Podávání dasatinibu + kvercetinu (senolytická kombinace) eliminovalo senescentní fibroblasty a vypnulo celou kaskádu, což vedlo ke kontrole primárního nádoru a k žádné relapsu .
• Důležité je, že tato kombinace neohrozila účinnost chemoterapie při zmenšování primárního nádoru.

5. Mechanismus byl potvrzen u lidí

• U pacientek s rakovinou prsu vykazovaly plicní metastázy po chemoterapii vyšší hustotu NET a zvýšené hladiny C3, MIF a CXCL1 .
• Vzorky krve ukázaly , že hladiny C3 a MIF byly po léčbě zvýšené, zejména u pacientů, u kterých se později rozvinula plicní relaps.
• Tyto markery by se v budoucích studiích mohly stát prediktivními biomarkery rizika relapsu.

Závěr:
Tato studie obrací scénář konvenční terapie rakoviny vzhůru nohama. Chemoterapie může bojovat proti primárnímu nádoru, ale může také podpořit budoucí metastázy probuzením skrytých rakovinných buněk prostřednictvím zánětu a aktivace imunitního systému. Kombinace chemoterapie se senolytiky nebo blokátory NET by mohla drasticky snížit relapsy – a první klinické studie již probíhají.

Je však načase prozkoumat léčbu rakoviny, která nepoškozuje celé tělo a probouzí spící rakovinné buňky, jako například:

IVERMEKTIN

Dosud největší studie o užívání ivermektinu u pacientů s rakovinou neshledala žádné bezpečnostní problémy , slibné neoficiální zprávy a silné preklinické důkazy o potlačení nádoru .

Léčivé houby

jsou slibné v prevenci a léčbě rakoviny – podpořené mechanistickými, epidemiologickými a novými klinickými poznatky.