Iniciativa „PENG“ agentury DARPA si klade za cíl kontrolu „proteinů v živých systémech“ v „reálném čase“

Pentagon chce, aby umělá inteligence podle potřeby přeprogramovala „stavební kameny života“, aby dosáhla – jak sama říká – „terapeutických výsledků“ proti údajným hrozbám „buněčného stresu, toxicity, poškození nebo patogeneze“.

Výzkumná agentura Pentagonu hledá technologie, které by mohly využívat umělou inteligenci a syntetickou biologii k fyzickému přepisování proteinů v živých systémech, současnému přeprogramování více biologických mechanismů a řízení fyziologických funkcí v reálném čase.

Začátkem tohoto měsíce zveřejnila Agentura pro pokročilé výzkumné projekty v oblasti obrany (DARPA) prostřednictvím svého Úřadu pro obranné vědy výzvu k podávání návrhů pro svůj nový program Protein ENGineering (PENG) .

PENG přidává do systému pro potenciální řízení proteinů, který již byl zdokumentován v programech DARPA PROSE a NODES, třetí funkci: PROSE si klade za cíl „číst“ „neznámé“ proteiny, NODES „předpovídat“ jejich funkci a nyní si PENG klade za cíl je fyzicky přeprogramovat v živých systémech – potenciálně tak vytvořit architekturu založenou na schématu „číst → předpovídat → přeprogramovat“ pro řízení biologických procesů.

PENG od DARPA se však nezaměřuje pouze na software, který modeluje proteiny, ani na nový lék, který cílí na jediný protein.

Cílem je univerzálně použitelný systém schopný identifikovat proteiny již aktivní v živých buňkách, fyzicky je modifikovat a měnit jejich funkci.

A to platí pro několik proteinů současně.

DARPA popisuje požadovaný výsledek jako „laditelné, reverzibilní a na kontextu závislé řízení fyziologických funkcí“ a vysvětluje, že systém by měl dosáhnout toho, co agentura charakterizuje jako „terapeutické výsledky“.

Na nejvyšší úrovni se DARPA snaží o programování biologických funkcí.

Říká se, že DNA obsahuje biologické instrukce, ale proteiny patří mezi molekulární stroje, které tyto instrukce skutečně provádějí.

Místo trvalé změny DNA se PENG snaží zasáhnout přímo na této úrovni provádění.

Projekt si klade za cíl přeprogramovat proteiny, které již fungují v živých systémech, tak, aby fyziologické reakce mohly být v reálném čase zesilovány nebo zeslabovány.

Tato schopnost vyžaduje přísné testování, které jde nad rámec cílů stanovených agenturou DARPA.

• Mohlo by samotné úsilí o vybudování obrany proti biologickým hrozbám vytvořit takovou hrozbu? Pandemie COVID-19 celosvětově ostře upozornila na otázku, zda výzkum v oblasti připravenosti na pandemii a biologické obrany mohl sám o sobě přispět ke vzniku SARS-CoV-2. PENG předem nastoluje stejnou otázku národní bezpečnosti: Mohl by rozvoj schopnosti přeprogramovat biologické mechanismy pro údajně „terapeutické“ účely současně vytvořit znalosti a nástroje potřebné k narušení těchto mechanismů? A mohla by nehoda, zneužití nebo úmyslné použití proměnit údajné protiopatření ve zdroj biologické hrozby?
• Kdo rozhoduje o tom, který fyziologický stav je žádoucí a měl by být proto naprogramován do živého systému? Pokud lze s proteiny manipulovat tak, aby se potlačila toxicita, poškození nebo patogeneze, mohl by být tentýž mechanismus následně zneužit jako zbraň k narušení normální fyziologie nebo způsobení újmy? Jak by mohla osoba podstupující budoucí intervenci založenou na PENG nezávisle určit, které proteiny v jejím těle se skutečně mění?
• Co by vyžadoval smysluplný informovaný souhlas pro technologii schopnou simultánně přeprogramovat více částí biologického mechanismu člověka? Mohl by být intervence zkreslena, pokud jde o její cíle, trvání, nežádoucí účinky nebo fyziologické důsledky? Mohly by být příznivé biomarkery generovány bez zdravotních přínosů, které intervenci ospravedlňují?
• A kdo v konečném důsledku tuto technologii ovládá? Pentagon, dodavatelé, farmaceutické společnosti nebo jiní komerční držitelé licencí? Kdo z ní má prospěch? Kdo nezávisle rozhoduje o její bezpečnosti? Co se stane, když počítačový systém navrhující biologický zásah selže? A jak může veřejnost tyto otázky nezávisle posoudit, pokud informace o technologii mohou být zatajeny z důvodů národní bezpečnosti?

Výběrové řízení PENG nedokazuje, že k takovému zneužívání dojde.

Kritické hodnocení technologie s tak dalekosáhlými důsledky by se však nemělo omezovat na pozitivní účely, které si instituce, jež ji chce vyvíjet, nárokuje.

Je nutné si položit otázku, co by tato technologie umožnila, kdyby fungovala.

A zda jsou bezpečnostní opatření, transparentnost a veřejná odpovědnost poskytovaná DARPA úměrné moci, kterou se snaží vytvořit.

Stáhnout soubor Darpa PS 26 129, 365 KB ∙ PDF

DARPA si klade za cíl učinit proteinové inženýrství „univerzálním“ a „softwarově definovaným“

DARPA popisuje PENG jako něco, co jde daleko za rámec dalšího biomedicínského výzkumného projektu:

„Agentura pro pokročilé výzkumné projekty ministerstva obrany (DARPA) prostřednictvím svého programu Protein Engineering (PENG) hledá inovativní návrhy na vývoj multifunkční, cílově agnostické platformy pro přesnou a programovatelnou manipulaci s endogenními proteiny. Program PENG si klade za cíl transformovat proteomové inženýrství ze souboru izolovaných, na míru šitých nástrojů na univerzální, softwarově definovanou disciplínu.“

„Nezávislý na cíli“ je v této souvislosti důležitý pojem.

DARPA nepožaduje, aby dodavatelé vyvinuli jediný zásah proti předem určenému proteinu.

Chce opakovaně použitelnou technologickou platformu, kterou lze naprogramovat pro různé cílové struktury proteinů.

Toto rozlišení povyšuje PENG na zcela novou úroveň abstrakce: Produkt, o který DARPA usiluje, není pouhý zásah.

Je to schopnost generovat různé biologické intervence.

Kdokoli by nakonec takovou platformu ovládl, mohl by tedy potenciálně ovládat nejen předem určenou biologickou modifikaci, ale mechanismus určený k přesměrování na jiné molekulární cíle.

DARPA si klade za cíl „přepsat endogenní proteiny“ a řídit fyziologii „na požádání“

DARPA vysvětluje, čeho je tato platforma konkrétně zamýšlena:

„Program PENG vytvoří komplexní, integrovanou platformu sestávající z modulárního rozpoznávání cílů, zobecnitelných efektorových chemií a multiplexních řídicích systémů. Místo vývoje izolovaných, cílově specifických nástrojů budou účastníci projektu integrovat nové techniky sestřihu, ligace a kotranslace pro přímé rozpoznávání, modifikaci a přepisování endogenních proteinů v rámci komplexních biologických architektur. Účastníci mohou prozkoumat více technických cest a postupně rozvíjet své přístupy od základní validace až po robustní studie účinnosti. Tato integrovaná platforma bude nakonec validována na vysoce přesných buněčných modelech (např. organoidech), aby poskytla integrovaný důkaz konceptu na úrovni tkání.“

„Do konce 42měsíčního programu DARPA očekává, že účastníci projektu dodají plně integrovaný prototyp platformy pro editaci genů, který bude schopen provádět multiplexní modifikace endogenních proteinů na vyžádání. Finální prototyp bude validovaný systém, který umožní laditelné, reverzibilní a kontextově závislé řízení fyziologických funkcí, čímž se dosáhne dočasných, na mechanismu založených terapeutických výsledků bez nutnosti trvalých genomických změn nebo spoléhání se na farmakologické přístupy. Očekává se, že prototypová platforma prokáže robustní adaptabilitu a rychlou programovatelnost pro řadu dříve neohlášených proteinových cílů a dosáhne více bodových, měřitelných a funkčních výsledků v komplexních tkáňových a zvířecích modelech.“

Ontologie je zde důležitá.

Stávající proteiny v živých biologických systémech by byly fyzicky změněny.

Tyto pozměněné proteiny by fungovaly odlišně.

DARPA chce, aby bylo na vyžádání k dispozici několik takových úprav, aby bylo možné fyziologické funkce ovládat autonomně.

DARPA dále požaduje „rychlou programovatelnost“ ve vztahu k cílům, které nebyly dříve ani oznámeny.

To vyvolává jinou otázku než to, zda experimentální léčba funguje:

• Co v konečném důsledku omezuje, kterou biologickou funkci by mohl cílově nezávislý systém naprogramovat ke změně?
• A pokud se DARPA podaří vyvinout opakovaně použitelnou platformu namísto jednorázového zásahu, jaké záruky se na tuto technologii vztahují, když bude znovu použita pro jiný protein, jinou fyziologickou funkci nebo jiného zákazníka?

Posilování nebo oslabování fyziologických reakcí v „reálném čase“

DARPA porovnává PENG s údajným genetickým inženýrstvím:

„Komunita obrany a širší vědeckovýzkumná komunita potřebují agilní biologické technologie, aby se mohly neustále přizpůsobovat měnícímu se prostředí a potřebám. V současné době se pokročilé intervence spoléhají na nepřímou farmakologii nebo permanentní editaci genomu (např. CRISPR). I když je editace genomu účinná, funguje jako permanentní binární přepínač. Modifikace genu tak, aby přežil akutní stres, zanechává trvalé změny, které mohou potenciálně vést k trvalým fyziologickým změnám nebo nezamýšleným nežádoucím účinkům.“

Místo toho, aby DARPA měnila tyto údajně základní genetické instrukce, chce získat přístup k tomu, co nazývá „úroveň funkčního provedení“:

„Pro dosažení dynamické biologické odolnosti je ideálním bodem intervence funkční úroveň provedení: zralý protein. Přímá editace proteinů nabízí dočasný a nedědičný, laditelný regulátor. Umožňuje dočasnou modifikaci struktury, aktivity nebo lokalizace proteinu v reálném čase, čímž zvyšuje nebo snižuje fyziologické reakce přesně tak dlouho, jak je nutné k omezení akutního buněčného stresu, toxicity, poškození nebo patogeneze. Proteiny pak mohou být přirozeně degradovány a obnovovány, nebo lze jejich dynamiku poločasu selektivně měnit pomocí multiplexní editace.“

DARPA proto usiluje o něco jako programovatelnou řídicí vrstvu mezi biologickými instrukcemi a biologickými výsledky.

Úřad charakterizuje tuto kontrolu jako prostředek k omezení „akutního poškození“, toxicity, zranění nebo patogeneze.

Základní schopnost je však komplexnější než vysvětlení: změna struktury, aktivity nebo lokalizace proteinu → zesílení nebo zeslabení fyziologických reakcí.

Z novinářského hlediska je proto otázka dvojí použitelnosti nevyhnutelná.

• Pokud tentýž molekulární regulátor dokáže downregulovat fyziologický proces, může také selektivně potlačit nezbytnou funkci?
• Pokud dokáže proces zvýšit, může ho pak uvést do škodlivého stavu?
• Pokud technologie dokáže změnit lokalizaci proteinů, jejich interakce a buněčné mechanismy, co brání tomu, aby se schválená terapeutická konfigurace proměnila ve škodlivou?

Dokument definuje zamýšlené použití ze strany DARPA. Nestanoví však, že daná schopnost může být použita pouze k tomuto účelu.

DARPA: Umělá inteligence a syntetická biologie to umožňují

Podle DARPA je program možný díky slučování dvou technologických sektorů:

„Nedávná konvergence generativní umělé inteligence a syntetické biologie začala tato omezení překonávat. Strukturální modely umělé inteligence nyní umožňují výpočetní návrh a in silico modelování mechanismů zpracování prakticky jakéhokoli zralého cíle s téměř atomární přesností. Zároveň průlomy vedly k sekvenčně tolerantním, programovatelným inteinům, logicky řízeným buněčným šasi a kotranslačním technikám, které zachycují vznikající peptidové řetězce před jejich složením.“

To znamená, že umělá inteligence jde nad rámec pouhého pozorování nebo klasifikace biologie.

Plánovaná sekvence je následující:

specifikovat intervenci s využitím počítačově podporovaných metod → navrhnout molekulární stroje → zaměřit se na existující proteiny → fyzicky modifikovat biologické stroje → změnit biologickou funkci.

Výstupem softwaru se proto může stát fyzický zásah do živého systému.

To vyvolává zásadní problém sledovatelnosti:

• Když se počítačem podporované predikce a návrhy stanou instrukcemi pro manipulaci s biologií, jaké nezávislé důkazy dokazují, že počítačem podporovaný zásah vedl přesně k tomu, co vědci tvrdí, a nic jiného?

Laboratorní testy jsou součástí PENG, ale čím programovatelnější a na cílech nezávislý systém se stává, tím důležitější je nezávislé ověření pro každý nový cíl.

DARPA chce, aby se „stavební kameny života“ staly „reprogramovatelnými“

Samotná DARPA popisuje svůj hlavní cíl takto:

„Program PENG využije tento zlomový bod k posunu od izolovaných nástrojů a vytvoření univerzální platformy pro proteomové inženýrství nezávislé na cíli. Přesná kontrola nad proteomem promění biochemii v reprogramovatelnou inženýrskou disciplínu, která umožní programovatelnou a cílenou manipulaci s funkčními stavebními bloky života. Úspěšné dokončení tohoto programu položí nový základ pro pokročilé výzkumné nástroje pro biologický výzkum a urychlí vývoj laditelných, na mechanismech založených terapeutik, pokročilých materiálů a udržitelných řešení.“

Toto znění objasňuje nadřazený význam programu.

DARPA si klade za cíl dosáhnout „přesné kontroly“ nad tím, co nazývá „funkčními stavebními kameny života“, aby bylo možné „přeprogramovat“ biochemii.

Zřejmou otázkou ve veřejném zájmu tedy není jen to, zda by vědci měli mít možnost studovat proteiny.

Skutečnou otázkou je, kdo by měl kontrolovat univerzálně použitelnou technologii pro programování těchto proteinů.

Tato otázka se stává obzvláště důležitou, když samotná DARPA identifikuje terapeutika jako jeden z aplikačních cílů této technologie, a tím potenciálně přesouvá programovatelnou biologickou kontrolu z laboratorního výzkumu k intervencím u lidí.

DARPA si klade za cíl spojit tři funkce do jednoho systému

Podle DARPA musí dodavatelé integrovat tři funkce:

„Aby se realizovala vize dočasného, ​​programovatelného řízení proteomu, cílem programu PENG je vyvinout prototypovou platformu, která překoná stávající biofyzikální a biochemická omezení. Aby toho bylo dosaženo, musí navrhovaná opatření integrovat tři klíčové technologické kompetence do jednoho sjednoceného procesu:“

„Programovatelné cílení: obcházení předchozí neschopnosti cílit na specifické složené domény pomocí generativních modelů hlubokého učení a strukturní chemie založené na nástrojích. Tento přístup umožňuje počítačem podporovaný návrh de novo proteinových vazebných látek schopných připojit procesní mechanismy k prakticky jakémukoli epitopu zralého, nativního cílového proteinu.“

„Zobecnitelná chemie: přechod od jednorázové chemie bodového roztoku k univerzálním mechanismům modifikace proteinů. Vysoce inovativní přístupy mohou mimo jiné zahrnovat:“

„Vývoj zobecněných inteinových šasi, které umožňují logicky řízenou chemii spouštěnou specifickým buněčným prostředím.“

„Využití kotranslační editace k zachycení a modifikaci vznikajících peptidových řetězců ve výstupním tunelu ribozomu, obcházení termodynamických a sterických bariér plně složených proteinů.“

„Multiplexní funkce: Současné použití více ortogonálních, neinterferujících editačních modulů. Tato funkce musí umožnit přesné, vícemístné přeprogramování biologických strojů v reálném čase bez destabilizace struktury zralého proteinu nebo vyvolání buněčné toxicity.“

Tento poslední požadavek je třeba brát doslovně.

DARPA volá po „přeprogramování biologických strojů v reálném čase na více místech“.

Žádné simulované biologické stroje.

Žádná DNA, která by mohla v určitém okamžiku potenciálně produkovat jiné proteiny.

Samotný biologický mechanismus.

A ne nutně jednu složku po druhé.

DARPA explicitně vyžaduje multiplexování.

Díky tomu jsou interakce mezi simultánními změnami zřejmým bezpečnostním problémem.

Měření, zda každý jednotlivý pozměněný protein zůstává funkční, samo o sobě neodpovídá na otázku, co se stane s větším biologickým systémem, když je několik interagujících složek záměrně pozměněno současně.

Schopnosti, které jsou „nepřístupné“ současnému genetickému inženýrství

DARPA vysvětluje, že PENG se výslovně snaží překročit možnosti stávajícího genetického inženýrství:

„Cílem programu je zásadně změnit způsob, jakým jsou manipulovány funkce proteinů, a to přesunem zaměření oboru od statických intervencí na úrovni genomu k přímé, reverzibilní a přesné kontrole samotného proteomu. Umožněním výzkumníkům cílit, chemicky modifikovat a současně přeprogramovat více míst na existujících proteinech v živých systémech se PENG snaží odemknout možnosti, které jsou se současnými přístupy genetického inženýrství nedosažitelné. Mezi ně může patřit dočasná korekce chybného skládání nebo dysfunkce proteinů, modulace interakcí protein-protein v reálném čase a dynamická kontrola buněčných mechanismů bez trvalých genomových změn. Úspěch tohoto programu by vytvořil zobecnitelnou, opakovaně použitelnou editační platformu použitelnou pro různé proteinové rodiny a biologické kontexty, čímž by se položil technologický základ pro budoucí terapeutické, diagnostické a biotechnologické aplikace založené na přesném proteomovém inženýrství na vyžádání.“

Tato sekce dokončuje žebříček abstrakce.

DARPA si klade za cíl přejít od manipulace s genetickými instrukcemi k přímé kontrole v reálném čase nad biologickými mechanismy, které tyto instrukce provádějí.

A autorita výslovně uvádí, že úspěch by položil základ pro budoucí takzvané „terapeutické“ aplikace.

Samotný PENG vylučuje výzkum na lidech a povoluje testování na zvířatech.

Jakmile však DARPA identifikuje budoucí terapeutika jako cíle, informovaný souhlas se stává legitimní otázkou, a to bude platit před tímto přechodem, nikoli po něm.

Pokud bude technologie vyplývající z tohoto výzkumu nakonec aplikována na lidi, co přesně musí být příjemci sděleno o každé zamýšlené modifikaci proteinu, každém známém efektu mimo cíl, očekávaném trvání a výsledných fyziologických důsledcích, než lze souhlas rozumně považovat za „informovaný“?

Závěr

DARPA se nezabývá pouze vývojem dalšího léku, techniky genové editace nebo modelu umělé inteligence.

Výzkumné oddělení Pentagonu se pokouší vytvořit univerzálně použitelné rozhraní pro programovatelnou biologickou kontrolu: softwarové stroje schopné fyzicky přepisovat proteiny, které jsou již aktivní v živých systémech, modifikovat více cílů současně a měnit fyziologické funkce v reálném čase.

DARPA popisuje požadovaný výsledek jako „terapeutické výsledky“ a vysvětluje, že fyziologické reakce během tzv. buněčných stresových stavů, toxicity, poškození nebo patogeneze by mohly být zesíleny nebo zeslabeny.

Tyto deklarované záměry však nedefinují limity možností, které budou vytvořeny.

Pokud bude PENG úspěšný, otázka kontroly se dostane do centra zájmu veřejnosti.

Výsledné otázky zní: Kdo získá přístup k systému, kdo vybírá proteiny, na které cílí, kdo určuje, co je považováno za žádoucí fyziologii, a zda lze schopnost určenou k modifikaci biologických funkcí znovu využít k jejich zhoršení.

Pokud by se technologie odvozená z PENG nakonec stala terapeutickým produktem, otázka se točí kolem důvěry a souhlasu: zda si příjemci mohou nezávisle ověřit, co se v jejich těle mění, zda „dočasné“ úpravy mohou mít trvalé následky, zda jsou rizika a nežádoucí účinky plně zveřejněny a zda lze prohlášení o nebezpečích, přínosech a bezpečnosti nezávisle ověřit, a ne je jednoduše přijmout instituce, které intervenci vyvíjejí a distribuují.

Jde také o moc a zodpovědnost.

DARPA vyžaduje, aby dodavatelé zvážili komercializaci, včetně obchodních modelů, duševního vlastnictví, licencování, trhů, zákazníků a partnerství. Zároveň agentura zdůrazňuje, že některé výzkumy PENG by mohly odhalit schopnosti, které jsou „jedinečné a klíčové pro obranu“, a předpokládá omezení, podle kterých může zveřejnění určitých informací nebo výsledků vyžadovat schválení DARPA.

Tato kombinace si zaslouží pečlivé zkoumání: technologie financovaná Pentagonem pro programovatelné řízení živých biologických systémů, určená pro pozdější „terapeutické“ a komerční využití, zatímco určité informace o tom, čeho je tato základní funkce schopna, mohou zůstat z důvodů národní bezpečnosti utajené.

Otázkou není jen to, zda DARPA dokáže úspěšně přeprogramovat „funkční stavební kameny života“.

Otázkou je, zda bude mít veřejnost informace, nezávislý dohled a svobodu nezbytnou k tomu, aby volala k odpovědnosti toho, kdo v konečném důsledku ovládá stroj.

Od Jona Fleetwooda