Studie ukazuje: Vědci vyvinuli „přepínač ničící rakovinu“, který se aktivuje zábleskem světla

Fotonika ovlivňuje chování buněk pomocí světla. Technokraté objevili, že mnoho buněk – nebo geneticky modifikovaných buněk – exprimuje světlocitlivé proteiny (opsiny, rodopsiny), které při vystavení světlu otevírají nebo zavírají iontové kanály, čímž mění membránový potenciál a vzorce pálení. V neuronech to přímo řídí excitabilitu, synaptický přenos a dynamiku sítě v řádu milisekund . – Patrick Wood, editor.

Rakovina má v rukávu nepříjemný trik: může se sama upadnout do stavu dormance. Když nádorové buňky vstoupí do jakéhosi biologického hibernace, je obtížné je zabít, odolávají léčbě a zůstávají skryté, dokud se podmínky nezlepší – pak se probudí a způsobí návrat nemoci. Vědci se po celá desetiletí snaží narušit tuto strategii skrytí, aniž by vážně poškodili jiné části těla. Tým ve Švýcarsku nyní vyvinul molekulu, kterou lze zapínat a vypínat záblesky světla, což vědcům nabízí přesný nový způsob, jak studovat a potenciálně narušovat mechanismy skrytí spících rakovinných buněk.

Za touto buněčnou dormanci – alespoň u některých typů rakoviny – se skrývá protein zvaný glukokortikoidní receptor, senzor v buňkách, který reaguje na stresové hormony. Po aktivaci může uvést rakovinné buňky – zejména u některých solidních nádorů, jako je rakovina plic – do stavu odolného vůči lékům, do stavu dormance. Zřejmým řešením by bylo receptor jednoduše zničit, ale je tu háček: stejný receptor vykonává životně důležité funkce v celém těle, včetně snižování zánětu. Jeho odstranění všude by způsobilo značné poškození. Proto bylo zapotřebí najít způsob, jak zacílit receptor v nádoru a zároveň ponechat zbytek těla nedotčený.

Přesně to chtěl tým vyvinout. Jejich řešení, popsané v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences , představuje třídu molekul zvaných photoPROTAC: sloučeniny podobné lékům, jejichž cílem je narušit receptor stresového hormonu – ale pouze tehdy, když jsou aktivovány specifickou barvou světla. Když jsou vystaveny správnému světlu, začnou fungovat. Pokud zůstanou ve tmě, zůstanou neaktivní.

„Zastavovač“ receptoru stresového hormonu

Je užitečné vědět, co je PROTAC. PROTAC je molekula, která se váže na specifický protein uvnitř buňky a označuje ho pro zničení vlastním systémem likvidace odpadu buňky. Funguje to jako nalepení poznámky „smaž mě“ na nežádoucí protein. PROTACy vyvolaly v medicíně velké nadšení, protože dokáží eliminovat proteiny, ke kterým se běžné léky nedostanou.

Konvenční PROTACy však mají problém: jsou neustále aktivní. Po požití působí v celém těle a ničí svůj cíl v rakovinných i zdravých buňkách. Pro receptor, který je tak zásadní pro normální zdraví, je to zásadní faktor.

Aby se tomuto problému vyhnuli, tým zabudoval do molekuly PROTAC světlocitlivou složku. Přidáním chemické struktury, která fyzikálně mění svůj tvar v závislosti na vlnové délce dopadajícího světla, vytvořili molekulární přepínač. V jedné formě, tzv. E-formě, má molekula správnou geometrii pro plnění své funkce a ničení receptoru. V druhé formě, Z-formě, se ohýbá do konfigurace, kde je mnohem méně aktivní. Přepínač funguje v obou směrech: jedna vlnová délka molekulu zapne, jiná ji vypne.

Vývoj světlem aktivovaného přepínače rakoviny

Vědci vyvinuli a testovali několik verzí těchto molekul, které se mění pod vlivem světla, aby našli optimální rovnováhu mezi stabilitou a reaktivitou. Zejména vynikaly dvě hlavní sloučeniny, KH-5-306 a KH-5-309. Obě se za různých vlnových délek světla téměř úplně měnily mezi aktivní a neaktivní formou a ani po opakovaném ozáření nevykazovaly žádné známky degradace.

Uvnitř buněk obě sloučeniny ve své aktivní formě E ničily receptor stresového hormonu i při velmi nízkých dávkách. V neaktivní formě Z se účinek výrazně snížil, ačkoli neaktivní forma si stále zachovala určitou aktivitu. Vzhledem k tomu, že se forma Z při tělesné teplotě přirozeně vrací do aktivní formy E, vědci ji během experimentů udržovali na místě ozářením buněk každých 30 minut krátkými pulzy ultrafialového světla – toto řešení lze použít pouze v laboratoři a potvrdili, že nepoškozuje buňky ani nenarušuje zkoumané biologické procesy; tato metoda není určena pro použití u pacientů.

Další testy potvrdily, že receptory byly zničeny normální degradační cestou buňky: když samostatný inhibitor tuto cestu zablokoval, fotoPROTACy ztratily svůj účinek. Tyto sloučeniny také zanechaly blízce příbuzný receptor nedotčený, a to i při vyšších dávkách – což je známka toho, že molekuly zasáhly svůj zamýšlený cíl a nepoškozovaly podobné molekuly. A účinek se ukázal být dočasný. Když byla aktivní sloučenina po 12 hodinách vymyta, koncentrace receptorů se začaly opět zvyšovat do 24 hodin.

„Probuzení“ spících buněk rakoviny plic

Jakmile byl stanoven chemický základ, vědci přešli k testu bližšímu reálné lékařské praxi. Vzali lidské buňky rakoviny plic a ošetřili je dexamethasonem, běžným steroidem, který aktivuje glukokortikoidní receptor a uvádí tyto buňky do latentního stavu. Tento experimentální model odráží problém z reálného světa: Dexamethason se běžně podává pacientům s rakovinou ke snížení zánětu a vedlejších účinků léčby, ale mohl by neúmyslně vyvolat tento lékově rezistentní latentní stav v nádorových buňkách.

Poté, co se potvrdilo, že dexamethason vyvolal očekávanou klidovou reakci, tým testoval, zda by ji hlavní fotoPROTAC, KH-5-309, mohl zvrátit. V buňkách ošetřených aktivní E-formou se aktivita genů klidového stavu vrátila k normálu a analýza tisíců genů potvrdila posun do aktivnějšího stavu. Naproti tomu neaktivní Z-forma tyto geny v podstatě nedotkla a v tomto experimentu se chovala jako neutrální kontrola, srovnatelná s žádnou léčbou.

Jaké jsou další kroky v léčbě rakoviny pomocí světelného navádění?

Výzkumníci otevřeně hovoří o omezeních. Největší překážkou použití těchto sloučenin u skutečných pacientů je typ použitého světla. Vlnové délky, které tyto sloučeniny aktivují, nepronikají hluboko do živé tkáně, takže současná verze by nebyla schopna dosáhnout nádoru skrytého hluboko v těle. Vývoj sloučenin, které reagují na delší, červenější vlnové délky, jako je blízké infračervené světlo, které proniká hlouběji do tkáně, je klíčovým cílem pro budoucí výzkum, ale dosud nevyřešeným problémem.

Největší potenciál v současnosti spočívá v laboratoři: studium biologie rakoviny v buněčných kulturách, tkáňových řezech a laboratorně pěstovaných miniaturních orgánech zvaných organoidy, kam lze přesně a opakovaně směrovat světlo. Tyto nástroje nabízejí vědcům příležitost zkoumat, jak signalizace stresových hormonů řídí chování rakoviny – čehož nelze dosáhnout pomocí stávajících léků.

Schopnost rakoviny předstírat, že je mrtvá, je již dlouho jednou z nejfrustrujících překážek trvalého vyléčení. I když se jedná o výzkum v rané fázi, roky vzdálený klinickému využití, cílený záblesk světla, který prolomí strategii skrytí rakoviny, je přesně tím druhem důkazu o funkčnosti, který vědcům poskytuje nový přístup k přetrvávajícímu problému.

Publikováno: Patrisha Antonaros prostřednictvím StudyFinds