Nová analýza studie společnosti Pfizer: Účinnost vakcíny byla daleko od 95 %

Předmluva

Přirozeným místem pro tuto práci je biomedicínský časopis. Neexistuje však absolutně žádná šance, že by článek byl přijat konvenčním časopisem. Proč? Protože výsledky, jak název napovídá, jsou průlomové.

Tento článek je technický, ale úvod nikoli. Pro neakademického čtenáře slouží úvod dvěma účelům: 1) vyprávět zajímavý příběh o vzniku této práce; 2) poskytnout jednoduché shrnutí mých výsledků.

Takže prosím zůstaňte s námi alespoň do konce této části.

Přestože jsem autorem více než 200 vědeckých publikací, jen několik z nich bylo skutečně inovativních ve smyslu kreativního nápadu vedoucího k zajímavému objevu. Většina z nich byla neinspirativní, „obyčejná“ věda. Často jsem se divil, jak k těmto vzácným případům došlo, a zpětně se nikdy nejednalo o zdlouhavý myšlenkový proces. Spíše to byla nevysvětlitelná jiskra, okamžik, kdy mě zničehonic napadl nápad, nebo když se uzavřely nějaké volné konce. Tato práce byla trochu obojím.

Nikdy jsem nevěřil výsledkům studie společnosti Pfizer. 95% účinnost proti respiračnímu viru se zdála být až příliš dobrá, než aby to byla pravda – v kontextu virové respirační infekce bezprecedentní. Nechápal jsem ale, co se mohlo pokazit.

Při práci na nedávném článku jsem dospěl k závěru, že příčinou musela být detekce případu. Z nějakého důvodu bylo ve skupině s očkovanou látkou mnoho případů přehlédnuto, což původní výsledky učinilo nespolehlivými. Existuje nějaký jiný způsob, jak odhadnout skutečnou účinnost proti symptomatickým infekcím na základě dat ze studie? Pravděpodobnou odpovědí je „pravděpodobně ne“.

Náhodou jsem objevil další dokument související se studií společnosti Pfizer s názvem „Závěrečná zpráva o úplné klinické studii“. V tomto rozsáhlém dokumentu společnost Pfizer zahrnula odhady účinnosti proti asymptomatickým infekcím na základě krevních testů (protilátky anti-N) provedených u všech účastníků.

Existuje způsob, jak odhadnout účinnost proti symptomatickým infekcím na základě účinnosti proti asymptomatickým infekcím ?

To byl spouštěč: položit otázku, která spojovala dva nedořešené konce. Odpověď nebyla příliš obtížná. Jednoduchý matematický problém.

Každá analýza je založena na určitých předpokladech nebo premisách. Zde jsem potřeboval dva:

Nejprve jsem předpokládal, že vakcína nezabrání infekci. Mohla by pouze zabránit příznakům infekce. Tento předpoklad je nyní obecně přijímán a já jsem ho mohl nepřímo podpořit pomocí dat ze studie.

Můj druhý předpoklad se týkal rozdělení infekcí na asymptomatické a symptomatické případy. K tomuto tématu existují data, včetně dat, která jsem byl schopen ze studie extrahovat.

Zbytek práce sestával z jednoduché rovnice, kterou jsem převzal ze staré publikace, a několika řádků v souboru Excelu, které ukážu na konci.

Slíbil jsem spoiler:

Z více než půl tuctu různých výpočtů jeden ukázal nulovou účinnost, jeden 50 % a všechny ostatní až 25 %. Měli bychom se držet většiny: nebylo to více než 25 %. A to bylo předtím, než se účinnost snížila…

Zdroje dat

Abych mohl zkombinovat data o asymptomatických a symptomatických infekcích, potřeboval jsem najít relevantní časové okno, ve kterém by byly k dispozici oba typy dat. Toto okno bylo mezi druhou dávkou (podanou 21 dní po první dávce) a jedním měsícem později, což je období, ve kterém se hlášená účinnost pohybovala od 90,5 % do 94,8 %.

Data byla získána ze dvou zdrojů: známé publikace v New England Journal of Medicine a dokumentu společnosti Pfizer, který jsem zmínil v úvodu a který byl pravděpodobně předložen FDA. Níže jsou uvedeny snímky obrazovky s daty, která jsem použil. Byly přidány červené obdélníky.

Předběžná analýza

Počáteční tabulka je jednoduchá: počet případů symptomatické infekce a asymptomatické infekce v obou ramenech studie do jednoho měsíce po druhé dávce.

Údaje v pravém sloupci byly převzaty z tabulky 36 výše. Údaje v pravém sloupci vycházejí z grafu a údaje v pravém sloupci v tabulce 90 byly odhadnuty pomocí tabulky pod grafem: 21 případů za 7 dní mezi 2. dávkou a 6. dnem (7. den patří do další kategorie). To jsou 3 případy denně a 90 případů za 30 dní. Podobný odhad získáme, pokud předpokládáme 275 případů za přibližně 100 dní, za předpokladu konstantního sklonu.

Výskyt asymptomatických infekcí ve skupině s placebem je přibližně 50 %, což je rozumné. Odhady v literatuře se pohybují od jedné třetiny do poloviny všech infekcí. Později ve výpočtu se používá jak 50 %, tak 30 %.

Jak bude brzy vysvětleno, číslo v buňce vpravo nahoře (34) je nesprávné, ale pro ilustraci některých základních bodů použiji tabulku pro výpočet poměrů rizik (RR) a poměrů šancí (OR).

Riziko je interpretováno jako pravděpodobnost odhadnutá pomocí poměru. Pravděpodobnost je formálně definována jako poměr komplementárních pravděpodobností (např. 0,514/0,486 níže), ale lze ji také vypočítat jako poměr jedné události k její komplementární události (např. pravděpodobnost symptomatické infekce ve skupině s placebem je 90/85).

Tabulka a následující odrážky se vztahují k osobám, které byly nakaženy.

• Pokud očkování snižuje pravděpodobnost symptomatické infekce (RR = 0,20; účinnost = 80 %), musí zvyšovat pravděpodobnost asymptomatické infekce (RR = 1,84; účinnost = -84 %). Negativní výsledek účinnosti je zde jednoznačně pozitivním výsledkem. Podobně léčba, která snižuje úmrtnost onemocnění, zvyšuje míru přežití pacienta.
• Relativní riziko (RR) symptomatické infekce (0,20) NENÍ inverzní hodnotou RR asymptomatické infekce (1/1,84 = 0,54). Jedná se o obecný statistický jev.
• Naproti tomu poměr šancí (OR) pro symptomatické infekce (0,11) je inverzní hodnotou poměru šancí (OR) pro asymptomatické infekce (1/9 = 0,11). I toto je obecný jev, který bude užitečný.

V obou výsledcích je poměr šancí dále od nuly než poměr rizik: 0,11 < 0,20 < 1 a 9,00 > 1,84 > 1. Toto je známý poměr.

Nedávno jsem napsal příspěvek o datech o asymptomatických infekcích ve studii společnosti Pfizer. Stručně řečeno, jejich odhady (tabulka 36 výše) účinnosti 50 % až 60 % jsou nepřesné, protože krevní test nezachytí mnohem více postvakcinačních infekcí než infekcí u neočkovaných jedinců. Na základě údajů ze dvou studií – jedné o vakcíně Pfizer a druhé o vakcíně Moderna – je skutečné procento postvakcinačních infekcí dva až třikrát vyšší než procento, u kterého dochází k sérokonverzi. Aplikace tří korekčních faktorů z této oblasti na horní buňku (tučně) dává následující výsledky pro symptomatické infekce.

Po úpravě na počet asymptomatických infekcí ve skupině s vakcínou jsou odhady účinnosti proti symptomatickým infekcím – u infikovaných jedinců – v souladu s výsledky hlášenými jeden měsíc po druhé dávce: mezi 90 % a 95 %. To je uklidňující.

Nejdůležitější je, že podobnost odhadů pro infikované účastníky s odhady pro všechny účastníky podporuje původní hypotézu. Všechny účinky na symptomatické infekce hlášené ve studii, ať už pravdivé nebo nepravdivé, byly způsobeny prevencí příznaků během infekce. Vakcína infekci nezabránila. Dříve neznámá studie ve skutečnosti odhadovala vliv na příznaky během infekce .

Odhad skutečné účinnosti proti symptomatickým infekcím

Výsledky studie a moje výše uvedená souhlasná analýza předpokládají přesný počet symptomatických případů ve skupině očkované. Pokud je tento počet (např. 4 výše) nespolehlivý , jsou oba výsledky neplatné.

Můžeme se vyhnout nutnosti spoléhat se na toto číslo? Můžeme odvodit RR ( symptomatickou infekci ) od RR ( asymptomatické infekce )? Už víme, jak získat korigovaný rozsah pro RR (asymptomatickou infekci).

Jak již bylo vysvětleno, nemůžeme jednoduše vzít inverzní hodnotu poměru rizika, protože

Pro poměr šancí však platí následující rovnice.

Poměr rizika a poměr šancí si nejsou rovny (pokud nejsou rovny 1). Existuje však nelineární funkce , která je spojuje.

Toto lze v případě potřeby změnit, aby se poměr šancí vypočítal z poměru rizik.

p0 je „základní riziko“. V našem případě se jedná buď o pravděpodobnost asymptomatické infekce, nebo o pravděpodobnost symptomatické infekce v neočkované (placebo) skupině, v závislosti na tom, který výsledek je zajímavý.

Máme tedy metodu výpočtu poměru rizika asymptomatické infekce k poměru rizika symptomatické infekce, která není založena na správném započítání symptomatických infekcí ve skupině očkované.

Analýza citlivosti

Jak již bylo dříve ukázáno (tabulka 36), hlášená účinnost proti asymptomatickým infekcím se pohybovala v rozmezí od 50 % do 60 %, což odpovídá poměru rizik mezi 0,4 a 0,5. Použil jsem hodnotu 0,5. Výsledky jsou horší (nižší účinnost proti symptomatickým infekcím), když je poměr rizik 0,4, proto uvádím pouze jeden příklad, nejlepší výsledek.

Moje analýza citlivosti zahrnovala dva proměnné faktory:

• Na poměr rizika asymptomatických infekcí se aplikují tři korekční faktory (2, 2,5, 3), aby se zohlednila nedostatečná detekce infekcí po očkování krevním testem na protilátky anti-N. Uvedený (zkreslený) poměr rizika 0,5 se koriguje na 1, 1,25 a 1,5. Očkování buď nemá žádný účinek, nebo zvyšuje „riziko“ (pravděpodobnost) asymptomatické infekce.
• Dva podíly asymptomatické infekce: 0,5, jak je pozorováno v datech, a 0,3, což je spodní limit v literatuře.

Toto jsou výsledky (účinnost vakcíny je tučně zvýrazněna).

Pokud je korigovaný poměr rizik pro asymptomatické infekce 1, výpočet je zbytečný. Vakcína nemá žádný účinek na žádný z typů infekce, bez ohledu na podíl asymptomatických infekcí.

V opačném případě si pro ilustraci kroků promyslete druhý řádek. Zkreslený poměr rizika pro asymptomatické infekce (0,5) hlášený společností Pfizer je korigován na 1,25. Za předpokladu, že 50 % infekcí je asymptomatických ( p = 0,5 v konverzní rovnici), získáme poměr šancí 1,667. Opačně získáme poměr šancí pro symptomatické infekce (0,6). Převedením tohoto poměru šancí na poměr rizika získáme 0,75, což odpovídá účinnosti 25 % proti symptomatickým infekcím.

Výsledky mluví samy za sebe. Až na jednu výjimku jsou blíže nule než 95 %.

Epilog

Jsou výsledky platné? Myslím si rozhodně, že ano.

Mohu se mýlit? Nikdo se nikdy nemýlí. Někdo by mi ale musel ukázat, kde je moje analýza chybná, a to je nepravděpodobné. Vyvolá tento příspěvek vůbec reakci z druhé strany? Pro většinu lidí, včetně vědců, je zpochybňování staré studie jen povyk pro nic. (Zapomínají, že hledání pravdy nemá datum spotřeby.)

Ale možná se stane zázrak. Možná si úředníci z NIH nebo FDA přečtou tento příspěvek, posoudí platnost výsledků a požádají některé metodology o jejich přezkoumání. Pokud nebudou výsledky zpochybněny, předají mou analýzu a tyto recenze společnosti Pfizer, požádají o odpověď a vše zveřejní.

Mohu citovat jednu slavnou větu?

Mám sen.

Poděkování

Děkuji Tomáši Fürstovi za jeho komentáře k návrhu tohoto příspěvku.

Od Eyala Shahara